Статины доказательная медицина

No Comments

С.В. Недогода
Волгоградский государственный медицинский университет

Statin choice for lipid-lowering therapy: clinical pharmacology and evidence-based medicine position

Проанализированы особенности применения различных статинов с учетом их клинико-фармакологических характеристик. Особое внимание уделяется имеющейся доказательной базе применения аторвастатина и розувастатина. Отдельно предпринята попытка сравнить способность различных статинов уменьшать размеры атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования. Сделан вывод о существенных преимуществах гиполипидемической монотерапии с использованием "новых" статинов перед "старыми".

Ключевые слова: статины, аторвастатин, розувастатин, снижение риска осложнений, внутрисосудистое ультразвуковое исследование.

The features of various statins’ use are analysed taking into consideration their clinical and pharmacological parameters. The present evidence base on atorvastatin and rosuvastatin is emphasised. The author compares various statins in regard to their potential in atherosclerotic plaque reduction, according to intravascular ultrasound data. Substantial benefits of lipid-lowering monotherapy by "new" vs "old" statins are demonstrated.

Key words: Statins, atorvastatin, rosuvastatin, complication risk reduction, intravascular ultrasound examination.

Статины являются одной из наиболее часто назначаемых групп гиполипидемических средств. В настоящее время в России широко используются пять из них: флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин и несколько реже розувастатин. Поэтому у практического врача существует проблема выбора статина. Несомненно, что алгоритм выбора должен быть максимально объективным и учитывать следующие характеристики препаратов:

  • эффективность
  • доказательная база
  • безопасность
  • стоимость.
  • Для генерических препаратов необходимо принимать во внимание результаты российских исследований об их клинической эффективности и соотношении цена/эффективность в сравнении с другими генериками.

    Сравнительная эффективность статинов.

    В крупных эпидемиологических исследованиях – Фремингемское, MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) была выявлена прямая корреляция между уровнями общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) в крови и смертностью от ИБС. Основной целью гиполипидемической терапии является снижение ХС ЛНП. В настоящее время для достижения этой цели наиболее эффективными считаются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА- редуктазы) – статины. Важным их свойством является то, что они не только эффективно снижают уровни ОХС и ХС ЛНП, но и повышают содержание липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), обладающих выраженным анти-атеросклеротическим действием. Кроме этого, некоторые из статинов могут достаточно успешно снижать концентрацию триглицеридов (ТГ).

    Последние мета-анализы показывают, что наиболее эффективными препаратами для лечения нарушений липидного обмена являются синтетические статины. На сегодняшний день аторвастатин – один из самых мощных синтетических ингибиторов активности ключевого фермента биосинтеза ХС – ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins) у больных с гиперхолестеринемией (ГХС) аторвастатин в любой суточной дозе (10-80 мг) вызывал более выраженное (3854 %) снижение уровня ХС ЛНП, чем милиграмм-эквивалентные дозы других статинов [1]. Гипохолестеринемический эффект аторвастатина проявляется очень быстро – в течение первых 2 недель приема (на 80 % от максимально возможного) и возрастает по мере увеличения дозы препарата [2]. Благодаря высокой гиполипидемической активности аторвастатина при его применении в кратчайшие сроки (через 92 дня) у большинства (89 %) больных ишемической болезнью сердца (ИБС) достигаются целевые ( 70%, и ее стабильным течением. Одни больные (n=800) получали аторвастатин в дозе 10-80 мг/сут. (средняя доза 24 мг/сут.), другие (n=800) – общепринятое в клинической практике лечение (включая прием 12 % больных статинов). К концу исследования на фоне приема аторвастатина снизились уровни ХС ЛНП на 46 %, ТГ на 31 % vs 5 % и 3 %, соответственно, в группе общей практики, и повышение уровней ХС ЛВП на 7 % и 2 % соответственно. При этом большинство больных, принимавших аторвастатин, достигали целевого значения ХС ЛНП: 95 % vs 3 % в группе общей практики. Такие положительные изменения в ЛП крови получены при использовании в основном средних доз аторвастатина: 20 мг/сут. принимали 82 % больных. Наиболее поразительными оказались клинические эффекты аторвастатина: у больных ИБС заметно снижались риск общей смерти на 43 % (p=0,0021), коронарной смерти на 47 % (p=0,0017), нефатального ИМ на 59 % (p=0,0001), нестабильной стенокардии на 52 % (p=0,0032), частота развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) на 50 % (p=0,021) и проведения реваскуляризационных вмешательств на 51 % (p=0,0011) (рисунок 2).

    Рис. 2 GREACE Study: влияние характера терапии на конечные точки [4].

    Особенностью исследования GREACE в сравнении с другими по вторичной профилактике явилось то, что эффективность терапии аторвастатином сравнивалась с общепринятым в практике лечением больных ИБС, где подразумевался прием статинов, а не плацебо, как в других исследованиях. У включенных в исследование больных содержание ХС ЛНП исходно было выше, особенно в сравнении с исследованиями CARE (Cholesterol And Recurrent Events) и LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease); при приеме средних доз аторвастатина отмечалось выраженное снижение ХС ЛНП и заметное – уровня ТГ, чего не наблюдалось в других исследованиях. Влияние аторвастатина на выживаемость больных ИБС имело некоторые преимущества в сравнении с эффективностью других статинов: риск общей смерти в исследовании GREACE уменьшался на 43 %, в 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (симвастатин) – на 30 %, в исследовании LIPID (правастатин) – на 20 % и не изменялся в исследовании CARE (правастатин); риск коронарной смерти снижался на 47 %, 42 %, 24 % и 20 % соответственно; риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) – на 54 %, 37 %, 23 % и 23 % соответственно.

    Более того, получено явное преимущество аторвастатина перед симвастатином по скорости снижения риска развития ССО: аторвастатин снижает риск их развития уже через 3 месяца приема препарата, а симвастатин – только через 1,5 года.

    По выражению Graham Jackson, мир подошел вплотную к порогу "великой войны между статинами". В качестве критериев предпочтительности того или иного статина, как правило, аппелируют либо к лабораторно-биохимической эффективности, либо к способности снижать общую и сердечно-сосудистую летальность. И по первой и по второй позиции признается бесспорное лидерство аторвастатина.

    Особый интерес у клиницистов вызывает возможность статинов не только предотвращать или замедлять развитие, но и уменьшать размер уже существующей атеросклеротической бляшки (АБ). Аторвастатин первым доказал возможность замедления и регресса АБ как минимум в двух крупных работах с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования (УЗИ): REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering [5] и ESTABLISH (Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrom Demonstration of the Beneficial Effect on Atherosclerotic Lesions by Serial a Gear Arter Coronary Event) [6].

    Влияние аторвастатина на регресс атеросклероза КА по результатам внутрикоронарного УЗИ оценивали в рандомизированном исследовании REVERSAL. Впервые сравнивалась скорость прогрессирования атеросклероза на фоне приема двух различных статинов: аторвастатина и правастатина в течение 1,5 лет. У больных ИБС (n=328), принимавших высокую дозу (80 мг/сут.) аторвастатина, атеросклероз не прогрессировал – -0,4 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) от-2,4 до 1,5% (p=0,98), напротив, у лечившихся умеренной дозой (40 мг/сут.) правастатина отмечался его заметный прогресс на 2,7 %; 95 % ДИ от 0,2 до 4,7 % (p=0,001). При приеме аторвастатина площадь АБ уменьшилась на 5,6 мм 2 , площадь просвета КА увеличилась на 2,1 мм 2, , а при приеме правастатина объем АБ, напротив, увеличился на 5,1 мм 3 (p=0,02).

    Интересно сравнение результатов исследований ESTABLISH (аторвастатин) и ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) (розувастатин), поскольку в обоих испытаниях регресс коронарного атеросклероза оценивался по данным внутрисосудистого УЗИ [7]. В исследовании ESTABLISH аторвастатин в дозе 20 мг показал достоверное уменьшение объема АБ на 13,1 % у пациентов с ОКС уже через 6 месяцев лечения.

    В исследовании ASTEROID розувастатин в дозе 40 мг/сут. через 2 года лечения продемонстрировал уменьшение объема АБ на 6,7 %.

    Можно заключить, что аторвастатин позволяет не только добиться выраженного и стойкого снижения атерогенных фракций липидов и улучшить ЛП в целом, но и, как следствие, существенно замедлить и даже остановить прогрессирование атеросклероза. При этом именно аторвастатин в наибольшей степени соответствует принципу лечения атеросклероза: лечим не высокий ОХС, а пациента с высоким риском развития ССО.

    Если проанализировать количество исследований по статинам с "твердыми" конечными точками: общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, ИМ, инсульт, и по количеству включенных в них пациентов, то аторвастатин уверенно находится в тройке "лидеров", наряду с симвастатином и правастатином, несмотря на то, что появился на рынке значительно позже. Розувастатин и питавастатин находятся в стадии накопления доказательной базы.

    Безопасность статинов

    В крупных испытаниях изучалась не только эффективность аторвастатина, но и безопасность лечения на разных дозах, включая максимальные. Анализ 44 клинических исследований (n=16495 больных) показал, что препарат был отменен только у 3 % больных из 9416, принимавших аторвастатин, vs 1 % больных из 1789, получавших плацебо, и 4 % больных из 5290, лечившихся другими статинами [8]. При этом, случаи развития миопатии и рабдомиолиза не зарегистрированы.

    Фармакоэкономика статинов

    Большой практический интерес представляет соотношение эффективность/стоимость при гиполипидемической терапии. В масштабном исследовании CURVES было показано, что высокая эффективность аторвастатина по влиянию на уровень ХС ЛНП предопределяет его лучшие фармакоэкономические показатели по сравнению с другими статинами. Снижение содержания ХС ЛНП на 1 % с использованием аторвастатина в дозе 10 мг/сут. обходится в 17,96 долл. США в год. К этой ценовой отметке (20 долл. США в год) приближается только флувастатин в дозе 40 мг/сут. Стоимость использования других статинов существенно выше.

    Высокая цена оригинальных препаратов и необходимость применения статинов в высоких дозах для достижения целевых уровней липидов делают необходимым широкое использование их генерических препаратов в условиях реальной клинической практики.

    Более широкое назначение высококачественных генериков поощряется и поддерживается Всемирной Организацией Здравоохранения (программа "Основные лекарственные средства"). Стоимость генерических препаратов всегда значительно ниже, в т.ч. в экономически развитых странах. Доля генериков в США и Канаде составляет

    30 %, в Великобритании, Германии, Дании и Голландии она доходит до 50 %.

    В настоящее время на российском рынке присутствует восемь генериков аторвастатина, что делает возможным их назначение практически всем пациентам, нуждающимся в нем. В этой связи важно быть уверенным в фармакокинетической и терапевтической эквивалентности воспроизведенных препаратов аторвастатина оригинальному.

    Клиническая эффективность и безопасность препарата Торвакард (ЗЕНТИВА, Чешская Республика) подтверждена клиническими исследованиями, проведенными в Чехии. Имеется достаточно большое количество российских научных публикаций, которые не ставят под сомнение высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость препарата.

    Литература
    1. Jones P, Kafonek S, Laurora I, et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (The Curves study). Am J Cardiol 1998; 81: 582-7.
    2. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH, et al. Reduction of LDL cholesterol by 25 % to 60 % in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin a new HMS-CoA reductase inhibitor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 678-82.
    3. Smith DG, Leslie SJ, Szucs TD, et al. Cost of treating to a modified European Atherosclerosis Society LDL-C target. Comparison of atorvastatin with fluvastatin, pravastatin and simvastatin. (Treat-to-Target Study). Clin Drug Invest 1999; 17: 185-93.
    4. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, et al. Treatment with atorvastatin to the National cholesterol educational program goal versus "usual" care in secondary coronary heart disease prevention: The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation Study (GREACE). Cur Med Res Opin 2002; 18: 220-8.
    5 Nissen S, Tuzcu M, Schoenhagen P. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis. JAMA 2004; 291: 1071-80.
    6. Okazaki S, Yokoyama T, Miyauchi K Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome. Demonstration of the Beneficial Effect on Atherosclerotic Lesions by Serial Volumetric Intravascular Ultrasound Analysis During Half a Year After Coronary Event: The ESTABLISH Study. Circulation 2004; 110: 1061-8.
    7. Nissen S, Nicholls S, Sipahi I. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTERIOD trial. JAMA 2006; 295: 1556-65.
    8. Newman BC, Palmary G, Sielbershats H, Szarek M. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trail in 9,416 patients. Am J Cardiol 2003; 92: 670-6.

    *Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

    Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

    Читайте в новом номере

    Статины ведут свою историю с 1971 г. За это время пройдены этапы эйфории, скептического неприятия, успеха, широкого внедрения, попыток развенчания. В настоящее время мы постепенно приближаемся к пониманию истинного места статинов в лечении сердечно–сосудистых заболеваний.

    Нет никаких доказательств того, что высокие уровни общего или «плохого» холестерина вызывают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). К такому выводу пришли 17 врачей из разных стран, проанализировав медицинские истории почти 1,3 млн человек — для этого исследователи использовали данные трёх уже существующих обзоров исследований, посвящённых статинам и повышенному уровню холестерина применительно к рискам ССЗ.

    Также авторы нового «обзора обзоров» утверждают, что — согласно их расчётам — использование статинов (эти препараты снижают уровень холестерина) представляет собой «сомнительную пользу» в контексте первичной профилактики ССЗ.

    По мнению Шерифа Султана (Sherif Sultan), профессора Международного общества сосудистой хирургии (International Society for Vascular Surgery), миллионы людей по всему миру — в том числе те, у кого в анамнезе нет болезней сердца — принимают статины, «несмотря на недоказанную пользу и серьёзные побочные эффекты».

    Профессор Султан также выразил обеспокоенность появлением рекламы препаратов для дальнейшего снижения уровня липопротеидов низкой плотности (того самого «плохого» холестерина). По словам профессора, цена такой терапии — около 20 тыс. евро в год. В то же время самое масштабное из существующих исследование эволокумаба (evolocumab) было прекращено досрочно, через 2,2 года после старта. При этом показатели смертности от ССЗ и общей смертности в экспериментальной группе несколько превысили аналогичные значения в контрольной, хотя разница и не достигла статистически значимых величин.

    «Мы полагаем, что клиницистам следует отказаться от использования статинов и ингибиторов PCSK-9. Вместо этого нужно отыскать подлинную причину ССЗ и бороться уже с ней».

    В статье критикуются присутствующие в некоторых обзорах рекомендации использовать статины, поскольку они «основаны на обманчивой статистике, исключении неудачных исследований и отказе от рассмотрения многочисленных наблюдений, противоречащих [концепции пользы статинов]».

    Статья опубликована онлайн в журнале Expert Review of Clinical Pharmacology. Материал основан на анализе историй болезни 1 291 317 человек, участвовавших в клинических исследованиях. Анализ проводился в поисках ответов на целый ряд вопросов, в том числе, на вопрос о способности липопротеидов низкой плотности вызывать ССЗ.

    Утверждается, что высокие уровни «плохого» холестерина, как у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией, так и в общем по популяции, не связаны с риском развития болезней сердечно-сосудистой системы. Польза же применения препаратов для снижения холестерина, по данным исследований, «вызывает вопросы».

    Связи между уровнем общего холестерина и атеросклерозом также найдено не было, а в четырёх исследованиях было подтверждено также отсутствие связи между «плохим» холестерином и атеросклеротическим поражением сосудов. Более того, оказалось, что у пациентов с острым инфарктом миокарда и пониженными показателями липопротеидов низкой плотности «существенно выше» риск развития инфекционных заболеваний и рака. Последнее утверждение справедливо и в отношении здоровых людей с низким уровнем «плохого» холестерина.

    Авторы полагают, что свидетельства пользы от применения статинов «практически исчезли» с появлением новых законов, обязывающих публиковать все результаты клинических исследований.

    Исследователи также отмечают, что — вне зависимости от того, снижают ли статины риск развития ССЗ — использование этих препаратов в 12 европейских странах в период между 2000 и 2012 гг. не привело к снижению смертности.

    Гипотеза о способности высоких концентраций общего холестерина и липопротеидов низкой плотности вызывать атеросклероз и ССЗ названа исследователями «ложной», а сам «плохой» холестерин — полезным в контексте общей продолжительности жизни.

    Categories: Давление

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Adblock detector