Сравнительная характеристика статинов

No Comments

Препараты класса статинов были синтезированы как средства для снижения сывороточного количества холестерина и уменьшения сердечно-сосудистых рисков. Долгое время исследователи и врачи работали только с препаратами "Ловастатин", "Правастатин", "Симвастатин", "Флувастатин". Затем были синтезированы "Аторвастатин" и "Розувастатин" – это статины последнего поколения, вернее, самые эффективные лекарственные средства данной категории. Также сейчас ведется разработка новых, то есть еще более безопасных и эффективных статинов, среди которых наибольшая популярность принадлежит «Питавастатину».

Общая фармакологическая характеристика статинов

Все статины относятся к категории препаратов, оказывающих воздействие на липидный обмен в организме человека. В анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств они обозначены кодом С10АА и относятся к ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы. Угнетая активность данного фермента, они нарушают синтез холестерина, существенно снижая его сывороточное количество. Данное действие статинов позволяет достигать рекомендованных концентраций липидов низкой плотности в крови.

Такие эффекты позволяют существенно уменьшить скорость развития атеросклеротической бляшки. Также препараты предупреждают ее появление. Даже при ее наличии у статинов отмечается ценный эффект: они стабилизируют эндотелий над атеросклеротической бляшкой, в связи с этим существенно уменьшают вероятность коронарного тромбоза, действуя по другому механизму, нежели антиагреганты. Причем совместное применение данных средств позволяет еще более уменьшать вероятность инфаркта. Потому установленная на статины цена является полностью оправданной.

Особенности классификации статинов

Существует несколько подходов к разделению препаратов на классы. Их можно рассматривать с точки зрения особенностей синтеза. Также, поскольку лечение различными статинами требует назначения в разных дозах, разумно ввести классификацию на основании рекомендованных дозировок. Классификация по поколениям выглядит следующим так:

  • I поколение: «Симвастатин», «Правастатин», «Ловастатин».
  • II поколение: «Флувастатин».
  • III поколение: «Церивастатин», «Аторвастатин».
  • IV поколение: «Питавастатин», «Розувастатин».

Все статины делятся на искусственные, синтезированные из сырья, и природные. К числу последних относится «Ловастатин», «Правастатин» и «Симвастатин». Синтетическими являются все остальные препараты: «Флувастатин», «Аторвастатин», «Розувастатин» и «Питавастатин».

Классификация статинов в зависимости от доз применения

Все препараты класса, в том числе статины последнего поколения, разумно разделить на низкодозные (до 8 мг), среднедозные (10-40 мг) и высокодозные (40-80 мг). В частности:

  • высокодозные препараты («Аторвастатин», «Ловастатин», «Флувастатин»);
  • среднедозные препараты («Симвастатин», «Правастатин», «Розувастатин»);
  • низкодозные препараты («Питавастатин»).

Данная классификация отражает возможности назначения препаратов и их терапевтическую широту. В частности, высокодозные препараты оказывают эффект в высоких количествах, при этом хорошо переносятся. Среднедозные препараты, кроме «Розувастатина», хуже переносятся в высоких дозах, но оказывают хороший эффект.

Среднедозный статин «Розувастатин» при необходимости может назначаться в высокой дозировке (80 мг), хотя из-за достаточно полного снижения общего холестерина и его низкоплотной фракции этого зачастую не требуется. «Питавастатин» и вовсе требует назначения в минимальных количествах, из-за чего риски его побочных реакций многократно ниже, чем у классовых аналогов.

История разработки и внедрения статинов

История статинов весьма неоднозначна. Изначально их разработка сильно тормозилась из-за незнания метаболизма холестерина и вероятности развития атеросклероза в зависимости от уровней липидов крови. Причем сразу гопохолестеринемические средства синтезировались с целью ингибирования микрофлоры в культурах плесневых грибов, предназначенных для получения чистых пенициллинов. Открытие антихолестеринового действия ряда веществ, продуцируемых грибами, и дало возможность исследования статинов.

Первым статином стал компактин, так и не введенный в клиническую практику из-за множества противоположных мнений о его эффектах. Он был выделен из культуры Penicillium cetrinium. Затем из культуры Monascus ruber был выделен монаколин К, запатентованный в феврале 1979 года. В июне 79-го запатентовали и мевинолин, который позже стал носить название «Ловастатин». Этот препарат применялся в клинике, после него были выделены или синтезированы статины последнего поколения.

Множество противоположных мнений тормозило развитие статинов, после чего было решено провести масштабные клинические тесты. На сегодняшний день самым крупным и полезным стало исследование Scandinavian Simvastatin Survival Study. Сокращенным его названием является «4S». Оно в полной мере опровергло возможность развития канцерогенных заболеваний, связанных с приемом препаратов, и доказало, что их применение достоверно повышает продолжительность жизни и снижает частоту острых коронарных патологий.

Тезисы в пользу статинов

При изначальной концентрации общего холестерина 7,4 ммоль/л терапия статинами и достижение уровня 5,4 ммоль/л достоверно уменьшает риск фатального сердечно-сосудистого события на 40% в ближайшие 5 лет. В ряде прочих исследований было доказано, что снижение уровня общего холестерина всего на 1 ммоль/л на одну пятую снижает вероятность коронарного тромбоза и, следовательно, инфаркта либо инсульта.

Рассматривая статины, за и против которых высказывается много специалистов и пациентов, можно понять следующие факты: назначать препараты можно уже в возрасте 40 лет и старше, а снижение рисков заболеваний сердца – это рациональная тактика продления жизни. И поскольку на статины цена достаточно доступна, то эти лекарственные средства, доказавшие свою эффективность, можно принимать без ущерба собственному бюджету. Разумеется, статины последнего поколения намного дороже, хотя тот же «Розувастатин», в принципе, вполне по карману пациенту. А наиболее дешевой его формой является препарат «Мертенил».

Сравнительная характеристика: за и против

Оценивая статины, за и против них высказаться очень просто. Аргументами "за" являются особенности их терапевтического действия: снижение холестерина крови и его низкоплотной фракции, предотвращение рисков острых событий и помощь в их лечении. Однако у таких препаратов, как статины, противопоказания также есть. Существуют и побочные эффекты, опосредующие аргументы против применения.

При терапии статинами существует риск миопатии. Вероятно, он опосредован угнетением синтеза холестерина, который нужен мышцам. Частота данного эффекта предельно низкая, хотя она увеличивается при совместном приеме с другими гиполипидемическими средствами. Также имеется риск развития онкологической патологии печени, хотя вероятность такой болезни, как показали последние исследования, чрезвычайно низкая. При этом доказан и факт того, что онкологические заболевания были спровоцированы другими факторами. Значит, у препаратов группы "статины" противопоказания должны запрещать совместный прием данных лекарств с другими средствами, способствующими снижению концентрации жиров в клетках.

Стоимость статинов последнего поколения

На статины последнего поколения цены различные, хотя за их эффекты стоит платить. Другой вопрос лишь в том, что результатов их действия можно достичь и с применением более дешевых классовых аналогов ранних поколений. В частности, на самый распространенный статин IV поколения «Розувастатин» цена примерно такова:

  • 600 рублей за таблетки по 40 мг;
  • 400-450 на таблетки по 20 мг;
  • 300-350 за таблетки по 10 мг;
  • 200 рублей за 5 мг.

Упаковка содержит 30 таблеток, которых достаточно для месячного курса терапии, тогда как на месячное лечение «Питавастатином» цены примерно следующие:

  • таблетки по 1 мг стоят около 700-750 рублей;
  • таблетки по 2 мг – около 1000 рублей;
  • таблетки по 4 мг – около 1500 рублей.

Выбор между «Питавастином» и «Розувастатином» основывается на четырех критериях: ценовой фактор, скорость снижения липопротеинов низкой плотности, полнота повышения высокоплотных липопротеинов, безопасность. По скорости снижения холестерина и повышения ЛВП, а также по цене лучшим выглядит «Розувастатин», тогда как более безопасным теоретически является «Питавастатин».

Последний вдвое дороже по сравнению с «Розувастатином». Тем не менее есть возможность применения и других, более дешевых статинов. Самым экономически выгодным ранее являлся «Симвастатин». Сейчас его сменил «Аторвастатин», который закономерно заменяется «Розувастатином» (его стоимость обязательно будет падать). И если на статины последнего поколения цены бывают неподъемными для пациентов, то стоит рассмотреть возможность лечения «Аторвастатином» или «Симвастатином». К слову, больше всего исследований проведено с «Аторвастатином».

Доводы в пользу применения статинов пожилыми людьми

Ранее клиницисты неохотно назначали статины пациентам старше 75 лет. Причиной являлись следующие факторы:

  • прием нескольких препаратов других классов;
  • обоюдное нежелание добавления еще одного класса медикаментов;
  • отсутствие или низкая комплаэнтность лечения;
  • нежелание самих пациентов покупать статины и пользоваться ими из-за непонимания их эффектов.

Ряд исследований, проведенных с "Симвастатином", "Правастатином" и "Аторвастатином" доказал достоверное снижение смертности у пациентов старше 75 лет. Причем уменьшение показателей смертности было еще выше, чем у пациентов в возрастных группах 55-65 и 65-75 лет. Потому для препаратов данной категории (статины) отзывы специалистов однозначно подтверждают один факт.

Эти лекарства могут и должны приниматься в позднем возрасте независимо от того, случались ли ранее острые сосудистые нарушения. И пациентам, которым действительно важны вопросы снижения риска своей смерти от инфаркта миокарда или инсульта, нужно понять, что если препарат эффективен и безопасен, то его принимать однозначно стоит. Тем более что лечение статинами стало доступнее и будет таковым и далее.

Характеристика отзывов от статинах последних поколений

Отзывы пациентов при оценке качества конкретного дженерика статинов не показательны, потому как ими не ощущается существенных изменений от приема препаратов. Улучшение липидного профиля крови не проявляется на самочувствии и не имеет внешних признаков. Его распознают только по липидограмме. Потому при оценке статина разумно руководствоваться отзывами специалистов. Причем о препаратах, в которых действующим веществом является питавастатин, отечественные специалисты не могут отзываться.

В клинической практике в СНГ «Питавастатин» из-за высокой стоимости и по причине наличия «Розувастатина» и его дженериков не применяется. У препаратов «Розувастатина», которые указываются выше, быстрое действие: липидный профиль нормализуется за 1-2 месяца. У «Аторвастатина» это время в полтора раза больше. Также дженерики «Розувастатина» более безопасные, так как метаболизируются двумя видами цитохрома. На данный момент эта информация, взятая из отзывов специалистов, играет важнейшую роль в выборе статина в конкретных клинических ситуациях.

Общие выводы о статинах последних поколений

Препараты «Питавастатин» и «Розувастатин» являются самыми современными из числа представителей класса статинов, для которого собрана большая доказательная база. Их эффекты в целом аналогичны таковым у «Аторвастатина», однако есть и различия. «Питавастатин» и «Розувастатин» позволяют достигать целевых уровней холестерина, а также липопротеинов низкой плотности в более низкой дозировке, чем «Аторвастатин».

Помимо указанных выше превосходств статинов последних поколений важен и еще один аспект. А именно: при лечении «Питавастатином» и «Розувастатином» наблюдается более скорая нормализация липидов крови и устранение гомоцистеинемии. Это важно как в случае острой коронарной патологии, так и при хронической ишемической болезни, спровоцированной коронарным атеросклерозом. Безопасность использования статинов выше, чем кардиоформ ацетилсалициловой кислоты. Тем не менее наличие противопоказаний запрещает их применение определенным контингентом пациентов (см. общие противопоказания).

Примеры препаратов

Лекарства, содержащие «Розувастатин», выпускаются под следующими товарными наименованиями: «Акорта», «Розистарк», «Розукард», «Розарт», «Мертенил», «Розулип», «Роксера», «Рустор», «Тевастор». Все эти препараты являются дженериками «Крестора», ставшего первым розувастатином. Препарат, в котором действующим веществом является питавастатин, зарегистрирован как «Livalo». Его дженериками являются «Pitavas» и «Pivasta». В СНГ они не встречаются, хотя зарегистрированы в фармакопее.

Резюме

В соответствии с эффектами препаратов класса и проведенными анализами эффективности их назначения, применение статинов является оправданным для стабилизации атеросклеротической бляшки и предупреждения ее надрыва. Также они применяются для снижения интенсивности развития атеросклероза, оказывая воздействие на липидный профиль сыворотки крови. Как результат, данный класс препаратов действительно необходим в кардиологии. А качественные статины последнего поколения уже являются эффективными средствами предупреждения фатальных коронарных тромбозов.

Появление в клинической практике ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), которая чаще встречается под называнием «статины», стало выдающимся событием в кардиологии XX столетия. Применение статинов позволило совершить прорыв в эффективном воздействии на уровень липротеидов плазмы крови — главный модифицируемый фактор риска развития атеросклероза.

Статины были выделены A. Endo в начале 70-х годов из бульонной культуры грибковых микроорганизмов Penicillium citrinum . Вскоре было обнаружено их ингибирующее действие на ГМГ-Ко-Аредуктазу. Первым ингибитором, изученным в клинических исследованиях, был компактин, на его примере впервые была показана эффективность статинов как гиполипидемических средств у человека. Но первым ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, разрешенным для клинического применения FDA, стал ловастатин, выделенный из Aspergillus terreus . В настоящее время для клинического применения разрешены еще 5 ингибиторов данного фермента: полусинтетические (производные грибов) — правастатин, симвастатин и синтетические — флувастатин, аторвастатин, розувастатин, питавастатин (в нашей стране не зарегистрирован).

Статины специфически подавляют активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина (ХС) — ГМГ-КоА-редуктазы, под влиянием которого ГМГКоА преобразуется в мевалоновую кислоту, предшественника ХС и ряда биологически активных веществ (изопреноидов) (см. рис.). Снижение образования ХС в клетках печени способствует увеличению синтеза рецепторов к липротеидам низкой плотности (ЛПНП) и снижает скорость их расщепления. Вследствие большей плотности рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов ускоряется удаление ЛПНП из плазмы, и, соответственно, снижается концентрация общего ХС и ХС ЛПНП.

Предполагается, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают уровень ЛПНП также путем увеличения скорости удаления их предшественников (липопротеидов очень низкой плотности — ЛПОНП и липопротеидов промежуточной плотности — ЛППП) и уменьшения синтеза ЛПОНП в печени. Поскольку ЛПОНП и ЛППП содержат апопротеин Е, а рецептор ЛПНП распознает этот апопротеин (наряду с апопротеином В100), то увеличение под действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы числа рецепторов ЛПНП приводит к более эффективному удалению из кровотока ЛПОНП и ЛППП. Уменьшение синтеза ЛПОНП в печени может быть обусловлено подавлением синтеза ХС — важного компонента ЛПОНП. По-видимому, по этой причине ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вызывают снижение уровня триглицеридов. Этим же, по всей вероятности, объясняется снижение уровня ХС ЛПНП примерно на 25 % на фоне приема аторвастатина или симвастатина (в дозе 80 мг / сут) при гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии.

Механизмы действия статинов на уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) весьма сложны и противоречивы. Повышение их уровня может быть вторичным ввиду снижения пула ХС ЛПНП. Поскольку ген Апо А-1 не содержит элемента, регулирующего обмен стеролов, статины, по-видимому, не влияют напрямую на регуляцию синтеза этого апобелка. Предполагается, что эффект статинов на метаболизм ХС ЛПВП может быть опосредован через регуляцию стеролов генами скэвенджеррецептора SR-BI (Scavendger Receptor clаss B type I) и трансмембранного белка АВС-I (Adenosin triphosphate Binding Cassette transporter I).

Наряду с гиполипидемическим действием, установлены многочисленные плейотропные (нелипидные) эффекты статинов, среди которых:

  • влияние на окисленные липопротеиды;
  • улучшение эндотелиальной функции;
  • снижение клеточной адгезии;
  • противовоспалительное действие;
  • ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток;
  • стабилизация атеросклеротической бляшки;
  • снижение агрегации тромбоцитов;
  • улучшение состояния фибринолитической системы;
  • влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов костей; снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней, тенденция к снижению онкогенности, предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых деменций).

По времени начала использования в клинической практике выделяют 4 поколения статинов: I поколение — ловастатин, симвастатин, правастатин; II — флувастатин; III — аторвастатин и IV — розувастатин.

Статины различают по фармакокинетическим свойствам: абсорбции, связыванию с белками плазмы, взаимодействию с цитохромами, путям выведения, времени полураспада и другим фармакокинетическим параметрам (табл. 1). Абсорбция ингибиторов ГМГ-КоАредуктазы в желудочнокишечном тракте варьирует от 31 % у ловастатина до 99 % у аторвастатина. Ловастатин и симвастатин — пролекарства. Только после первого прохождения через печень они приобретают свойства активной лекарственной формы, в то время как все остальные статины изначально поступают в виде активного лекарства. Все ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы интенсивно связываются с белками плазмы, за исключением правастатина (43–48 %). Следует отметить, что ловастатин, симвастатин и аторвастатин метаболизируются при участии изофермента 3A4 системы цитохрома Р-450 (CYP 3А4), флувастатин и розувастатин — через CYP 2C9, для правастатина путь метаболизации не определен (частично это происходит через ферментную систему, частично без ее участия). Период полураспада статинов колеблется от 1,5 до 3 ч за исключением статинов последнего поколения — аторвастатина и розувастатина — период их полураспада составляет 12 и 19 ч соответственно. Печень является не только основным органом для фармакологического действия статинов, но и главным путем удаления этих препаратов. Исключение составляет правастатин (самый гидрофильный ингибитор ГМГ-КоАредуктазы), который экскретируется преимущественно почками (47 + – 7 %). При этом почечная недостаточность не приводит к возрастанию концентрации правастатина в плазме крови.

Рис. Точка приложения действия статинов. Статины ингибируют пре-
вращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, в результате тормозит-
ся образование холестерина. Одновременно снижается синтез не-
которых промежуточных продуктов обмена мевалоновой кислоты
(Грацианский Н.А., 2005 г. с дополнениями)

Таблица 1. Показатели фармакокинетики статинов (Гилман А. Г., 2006 с до- полнениями)

Препарат Суточ-
ная до-
за, мг
Биодоступ-
ность при
приеме
внутрь, %
Период
полувыве-
дения, ч
Связывание
с белками
плазмы, %
Почечная
экскреция, %
Таблица 2. Сравнительная эффективность статинов

Препараты и их применяемые дозы, мг / день

Ловастатин Симвас-
татин Правас-
татин Флувас-
татин Аторвас-
татин Общий
ХС ХС
ЛПНП

Примечание: розувастатин в дозе 10 мг / день приводит к снижению общего ХС на 36–40 % и ХС
ЛПНП — на 46–52 %.

Как правило, статины назначаются однократно, в вечернее время, после ужина, ввиду того, что синтез ХС наиболее интенсивно происходит в ночное время. Только два синтетических статина — аторвастатин и розувастатин — могут назначаться в любое время суток. Лечение статинами начинают с небольшой дозы, постепенно повышая ее до той, при которой удается достичь целевого уровня ХС ЛПНП.

В исследованиях установлено, что прием статинов позволяет снизить ХС ЛПНП на 25–55 %, ТГ — на 8–15 % и повысить уровень ХС ЛПВП на 5–15 %.

Место статинов в терапии

Первичная профилактика ИБС.

Основное показание к назначению статинов — первичная гиперхолестеринемия IIа и IIб типа по классификации Фредриксона, рефрактерная к диетотерапии по крайней мере в течение 3 мес. В клинической практике показания к назначению статинов определяются не только концентрацией липидов в крови, но и наличием клинически значимых проявлений атеросклероза и / или наличием факторов риска развития ИБС. Это обосновано результатами рандомизированных клинических исследований, в которых установлено, что длительная терапия статинами (не менее 3–5 лет) позволяет уменьшить частоту смертельных исходов от ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний на 21–41 % (табл. 3).

Таблица 3. Результаты некоторых исследований эффективности статинов для первичной и вторичной профилактики ИБС (Оганов Р. Г. и др., 2006)

Число
больных Название иссле-
дования, препарат,
длительность иссле-
дования Снижение риска I. Первичная профилактика

WOSCOPS,
правастатин
5 лет

Общая смертность — 22 %.
Коронарная смерть — 33 %.
Коронарные инциденты (все случаи) — 34 %.

AFCAPS / TexCAPS,
ловастатин,
5,2 года

Первый «крупный» коронарный инцидент —
37 %.
Фатальный и нефатальный инфаркт
миокарда — 40 %.
Потребность в реваскуляризации — 33 %.

ASCOT-LLA,
аторвастатин,
3,3 года

Все сердечно-сосудистые события — 21 %.
Смерть от ИБС и нефатального инфаркта
миокарда — 36 %.
Число коронарных событий — 41 %.
Фатальный и нефатальный инсульт — 36 %.

II. Вторичная профилактика

4S,
симвастатин,
5,4 года

Общая смертность — 30 %.
Коронарная смерть — 42 %.
«Крупные» коронарные инциденты — 34 %.

CARE,
правастатин
5 лет

Фатальная ИБС или нефатальный инфаркт
миокарда — 24 %
Все случаи инфаркта миокарда — 25 %.
Потребность в реваскуляризации — 27 %.

LIPID,
правастатин
5 лет

Коронарная смерть — 24 %.
Общая смертность — 23 %.
Фатальный и нефатальный инфаркт
миокарда — 29 %.
Потребность в аорто-коронарном
шунтировании — 24 %.

HPS,
симвастатин,
6 лет

Общая смертность — 13 %.
Все сердечно-сосудистые инциденты — 24 %.
Инсульт — 27 %.

MIRACL,
аторвастатин,
4 месяца

Смерть, нефатальный инфаркт миокарда
и другие кардиальные инциденты — 16 %.
Фатальный и нефатальный инсульт — 50 %.
Прогрессирующая стенокардия
с госпитализацией — 26 %.

GREACE,
аторвастатин,
3 года

Общая смертность — 43 %.
Нефатальный инсульт — 47 %.
Нефатальный инфаркт миокарда — 57 %.

PROVE IT,
аторвастатин
2 года

Все сердечно-сосудистые события — 34 %.

Аббревиатуры исследований:
WOSCOPS — West Of Scotland COronary Prevention Study;
AFCAPS / TexCAPS — Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis
Prevention Study;
ASCOT-LLA — Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid
Lowering Arm;
4S — Scandinavian Simvastatin Survival Study;
CARE — Cholesterol And Reccurrent Events;
LIPID — Longterm Intervention with Pravastatin on Ischemic Disease;
HPS — Heart Protection Study;
MIRACL — Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol
Lowering;
GREACE — GREek Atorvastatin and Coronaryheartdisease Evaluation;
PROVE IT — PRavastatin Or atorVastatin Evaluation Infarction
Therapy.

Европейские рекомендации профилактики сердечно-сосудистых заболеваний по оптимальным значениям показателей липидного обмена представлены в таблице 4.

Таблица 4. Показатели липидного обмена в популяции и у больных ИБС и ее эк- вивалентами

Концентрация липидов в плазме крови,
ммоль / л

В популяции У больных ИБС
и ее эквивалентами*

Холестерин липопротеидов низкой
плотности

Холестерин липопротеидов высокой
плотности

>1,0 у мужчин
>1,2 у женщин

>1,0 у мужчин
>1,2 у женщин

Примечание: *Эквиваленты ИБС — атеросклероз периферических и сонных артерий, аневризма
брюшного отдела аорты.

Вторичная профилактика ИБС.

Эффективность статинов для вторичной профилактики ИБС была подтверждена в трех крупномасштабных рандомизированных исследованиях 4S, CARE и LIPID (табл. 4).

Согласно данным исследования HPS , подтвержденная ИБС является показанием к лечению статинами независимо от уровней ХС ЛПНП. В этом исследовании показано, что применение симвастатина в суточной дозе 40 мг снижает частоту всех проявлений ИБС на 24 % вне зависимости от исходного уровня ХС ЛПНП, возраста, пола больных, наличия или отсутствия у них артериальной гипертензии, сахарного диабета. Также снижалась смертность от всех других причин на 13 % (последний факт опроверг существовавшее предубеждение о том, что статины могут повышать частоту смертельных исходов от других причин, в частности от онкологических заболеваний).

В последующем проведены исследования по агрессивной липидснижающей терапии, цель которых заключалась в том, чтобы подтвердить или опровергнуть гипотезу, в соответствии с которой утверждалось — чем ниже уровень ХС ЛПНП, тем меньшую частоту сердечно-сосудистых осложнений будут наблюдать у таких больных. В настоящее время имеются данные исследований REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lip >PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin Or AtorVastatin Evaluation Infarction TherapyThrombolisis In Myocardial Infarction 22), A to Z (Aggrastat to Zocor), IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lip >TNT ). В исследовании A to Z сравнивали симвастатин в дозе 80 и 40 мг, а в исследовании IDEAL — аторвастатин в дозе 80 мг с симвастатином в дозе 40 мг. В этих исследованиях установлено, что интенсивная терапия в течение длительного времени сопровождается наряду с более выраженным снижением уровня ХС ЛПНП (до 1,7–2,0 ммоль / л) меньшей частотой повторных событий, связанных с ИБС или другими сосудистыми заболеваниями (снижение составило от 11 до 24 %). Это позволило американским специалистам Национальной образовательной программы (NCEP) внести поправки в целевой уровень ХС ЛПНП для больных с очень высоким риском развития коронарных и сосудистых осложнений, а именно снижать ХС ЛПНП до 1,7– 2,0 ммоль / л.

В современных исследованиях с использованием аторвастатина и розувастатина была продемонстрирована возможность стабилизации ( REVERSAL ) и обратного развития ( ASTEROID — A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound Derived coronary atheroma burden) атеросклеротических бляшек в коронарных артериях. Так, в исследовании REVERSAL , при применении аторвастатина, была показана возможность обратного развития атеромы в коронарном сосуде по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования. Причем, на фоне высокодозовой терапии аторвастатином существенно снижается уровень высокоспецифичного C-реактивного белка, основного маркера воспаления. Последнее обстоятельство оправдывает назначение высоких доз аторвастатина у больных с острым коронарным синдромом, при котором наблюдается обострение воспалительного процесса в коронарных артериях.

В рандомизированном исследовании COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive drug Evaluation) с участием 2287 больных с ИБС проведено сравнение эффективности баллонной коронарной ангиопластики (БКА) в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией, включавшей симвастатин. Длительность исследования составила, в среднем, 4,6 года. Результаты не выявили достоверных различий между группами пациентов по влиянию на общую летальность, частоту нефатального инфаркта миокарда, инсульта, или госпитализации в связи с развитием острого коронарного синдрома. Единственным статистически существенным различием между двумя стратегиями лечения было снижение распространенности стенокардии в группе БКА через 1 и 3 года. Однако через 5 лет не выявлено существенных различий между группами по количеству пациентов, не сообщавших о приступах стенокардии (в среднем 73 % в обеих группах). Следует отметить, что больше пациентов (32,6 %) группы консервативной терапии, чем в группе БКА (21,1 %, р Переносимость терапии статинами. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что статины являются безопасным классом лекарственных средств и хорошо переносятся при длительном лечении. Вместе с тем при приеме статинов редко развиваются такие побочные эффекты, как боли в животе, метеоризм, диарея, запоры, бессонница. Как правило, эти явления временные и исчезают через 2–3 недели лечения или после уменьшения дозы препарата.

У 1–5 % больных возможно повышение активности печеночных ферментов — аспартатаминотрансферазы (АсТ) и аланинаминотрансферазы (АлТ). В случае, если активность трансаминаз превышает более чем в 3 раза верхнюю границу нормы, необходимо повторить анализ крови. При этом следует исключить другие причины гиперферментемии: прием алкоголя или сока грейпфрута накануне, заболевания желчного пузыря, вирусный гепатит. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает 3 верхних предела нормальных значений, прием препарата отменяют. При более умеренном повышении активности ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата.

Согласно Report of NLA Task Force on Statin Safety, 2006, терапия статинами может быть рекомендована пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени. При этом требуется контроль уровня активности АлТ и АсТ.

Миопатия (боль и слабость в мышцах, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 5 раз от верхней границы нормы) встречается у 0,1–3 % больных. При своевременной диагностике и отмене статинов миопатия полностью обратима. Если миопатия вовремя не диагностируется и терапия статинами продолжается, развивается рабдомиолиз или распад мышечной ткани с блокированием почечных канальцев, и развитием у 1 / 3 больных острой почечной недостаточности. Рабдомиолиз встречается крайне редко — менее чем в 0,1 % случаев. Симптомы рабдомиолиза следующие: боли в мышцах, мышечная слабость, болезненность мышц при пальпации, лихорадка, рвота, повышение уровня КФК более чем в 10 раз и потемнение мочи (из-за миоглобинурии). При миопатии и рабдомиолизе прием статинов необходимо немедленно прекратить. Следует отметить, что риск развития рабдомиолиза повышают некоторые лекарственные средства, метаболизирующимися через систему цитохрома Р-450 и его изоформ, среди которых фибраты, антибиотики (макролиды), цитостатики (табл. 5).

Таблица 5. Изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в метаболизме пре- паратов, часто применяемых в клинической практике

Цитохром Р 3А4 Цитохром Р 2С9

Циклоспорин
Эритромицин
Фелодипин
Лидокаин
Мибефрадил
Мидазолам
Нифедипин
Хинидин
Верапамил
Варфарин
Триазолам
Тербинафин

Атенолол
Диклофенак
Гексобарбитал
N-десметилдиазепам
Толбутамид
Варфарин

Способы контроля при приеме статинов. Перед назначением статинов в крови определяют уровни липидов, АсТ, АлТ и КФК. Через 4–6 недель лечения рекомендуется оценить переносимость и безопасность терапии (повторный анализ крови для определения уровня липидов, АсТ и АлТ). При индивидуальном подборе дозы статинов основное внимание уделяется переносимости и безопасности лечения и во вторую очередь — достижению целевых уровней липидов. Небольшое клинически незначимое повышение активности трансаминаз и КФК в начале лечения наблюдается при лечении всеми статинами.

Таким образом, статины зарекомендовали себя как эффективные средства, снижающие заболеваемость и смертность, обусловленную атеросклерозом и, в первую очередь, вызванную ИБС и мозговым инсультом. Имеются доказательства, что статины могут замедлять прогрессию атеросклероза и снижать частоту развития сердечно-сосудистых осложнений в различных клинических ситуациях. В то же время, положительный потенциал, которым обладают препараты этой группы, остается в полной мере не реализованным, что обусловлено недостаточно широким применением их в клинической практике и далеко не всегда в адекватных дозировках. Поэтому не следует бояться назначать статины тем, кому это необходимо, а если статины назначены, то не следует применять их в неэффективных дозировках.

С.В. Недогода
Волгоградский государственный медицинский университет

Statin choice for lipid-lowering therapy: clinical pharmacology and evidence-based medicine position

Проанализированы особенности применения различных статинов с учетом их клинико-фармакологических характеристик. Особое внимание уделяется имеющейся доказательной базе применения аторвастатина и розувастатина. Отдельно предпринята попытка сравнить способность различных статинов уменьшать размеры атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования. Сделан вывод о существенных преимуществах гиполипидемической монотерапии с использованием "новых" статинов перед "старыми".

Ключевые слова: статины, аторвастатин, розувастатин, снижение риска осложнений, внутрисосудистое ультразвуковое исследование.

The features of various statins’ use are analysed taking into consideration their clinical and pharmacological parameters. The present evidence base on atorvastatin and rosuvastatin is emphasised. The author compares various statins in regard to their potential in atherosclerotic plaque reduction, according to intravascular ultrasound data. Substantial benefits of lipid-lowering monotherapy by "new" vs "old" statins are demonstrated.

Key words: Statins, atorvastatin, rosuvastatin, complication risk reduction, intravascular ultrasound examination.

Статины являются одной из наиболее часто назначаемых групп гиполипидемических средств. В настоящее время в России широко используются пять из них: флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин и несколько реже розувастатин. Поэтому у практического врача существует проблема выбора статина. Несомненно, что алгоритм выбора должен быть максимально объективным и учитывать следующие характеристики препаратов:

  • эффективность
  • доказательная база
  • безопасность
  • стоимость.
  • Для генерических препаратов необходимо принимать во внимание результаты российских исследований об их клинической эффективности и соотношении цена/эффективность в сравнении с другими генериками.

    Сравнительная эффективность статинов.

    В крупных эпидемиологических исследованиях – Фремингемское, MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) была выявлена прямая корреляция между уровнями общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) в крови и смертностью от ИБС. Основной целью гиполипидемической терапии является снижение ХС ЛНП. В настоящее время для достижения этой цели наиболее эффективными считаются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА- редуктазы) – статины. Важным их свойством является то, что они не только эффективно снижают уровни ОХС и ХС ЛНП, но и повышают содержание липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), обладающих выраженным анти-атеросклеротическим действием. Кроме этого, некоторые из статинов могут достаточно успешно снижать концентрацию триглицеридов (ТГ).

    Последние мета-анализы показывают, что наиболее эффективными препаратами для лечения нарушений липидного обмена являются синтетические статины. На сегодняшний день аторвастатин – один из самых мощных синтетических ингибиторов активности ключевого фермента биосинтеза ХС – ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins) у больных с гиперхолестеринемией (ГХС) аторвастатин в любой суточной дозе (10-80 мг) вызывал более выраженное (3854 %) снижение уровня ХС ЛНП, чем милиграмм-эквивалентные дозы других статинов [1]. Гипохолестеринемический эффект аторвастатина проявляется очень быстро – в течение первых 2 недель приема (на 80 % от максимально возможного) и возрастает по мере увеличения дозы препарата [2]. Благодаря высокой гиполипидемической активности аторвастатина при его применении в кратчайшие сроки (через 92 дня) у большинства (89 %) больных ишемической болезнью сердца (ИБС) достигаются целевые ( 70%, и ее стабильным течением. Одни больные (n=800) получали аторвастатин в дозе 10-80 мг/сут. (средняя доза 24 мг/сут.), другие (n=800) – общепринятое в клинической практике лечение (включая прием 12 % больных статинов). К концу исследования на фоне приема аторвастатина снизились уровни ХС ЛНП на 46 %, ТГ на 31 % vs 5 % и 3 %, соответственно, в группе общей практики, и повышение уровней ХС ЛВП на 7 % и 2 % соответственно. При этом большинство больных, принимавших аторвастатин, достигали целевого значения ХС ЛНП: 95 % vs 3 % в группе общей практики. Такие положительные изменения в ЛП крови получены при использовании в основном средних доз аторвастатина: 20 мг/сут. принимали 82 % больных. Наиболее поразительными оказались клинические эффекты аторвастатина: у больных ИБС заметно снижались риск общей смерти на 43 % (p=0,0021), коронарной смерти на 47 % (p=0,0017), нефатального ИМ на 59 % (p=0,0001), нестабильной стенокардии на 52 % (p=0,0032), частота развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) на 50 % (p=0,021) и проведения реваскуляризационных вмешательств на 51 % (p=0,0011) (рисунок 2).

    Рис. 2 GREACE Study: влияние характера терапии на конечные точки [4].

    Особенностью исследования GREACE в сравнении с другими по вторичной профилактике явилось то, что эффективность терапии аторвастатином сравнивалась с общепринятым в практике лечением больных ИБС, где подразумевался прием статинов, а не плацебо, как в других исследованиях. У включенных в исследование больных содержание ХС ЛНП исходно было выше, особенно в сравнении с исследованиями CARE (Cholesterol And Recurrent Events) и LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease); при приеме средних доз аторвастатина отмечалось выраженное снижение ХС ЛНП и заметное – уровня ТГ, чего не наблюдалось в других исследованиях. Влияние аторвастатина на выживаемость больных ИБС имело некоторые преимущества в сравнении с эффективностью других статинов: риск общей смерти в исследовании GREACE уменьшался на 43 %, в 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (симвастатин) – на 30 %, в исследовании LIPID (правастатин) – на 20 % и не изменялся в исследовании CARE (правастатин); риск коронарной смерти снижался на 47 %, 42 %, 24 % и 20 % соответственно; риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) – на 54 %, 37 %, 23 % и 23 % соответственно.

    Более того, получено явное преимущество аторвастатина перед симвастатином по скорости снижения риска развития ССО: аторвастатин снижает риск их развития уже через 3 месяца приема препарата, а симвастатин – только через 1,5 года.

    По выражению Graham Jackson, мир подошел вплотную к порогу "великой войны между статинами". В качестве критериев предпочтительности того или иного статина, как правило, аппелируют либо к лабораторно-биохимической эффективности, либо к способности снижать общую и сердечно-сосудистую летальность. И по первой и по второй позиции признается бесспорное лидерство аторвастатина.

    Особый интерес у клиницистов вызывает возможность статинов не только предотвращать или замедлять развитие, но и уменьшать размер уже существующей атеросклеротической бляшки (АБ). Аторвастатин первым доказал возможность замедления и регресса АБ как минимум в двух крупных работах с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования (УЗИ): REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering [5] и ESTABLISH (Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrom Demonstration of the Beneficial Effect on Atherosclerotic Lesions by Serial a Gear Arter Coronary Event) [6].

    Влияние аторвастатина на регресс атеросклероза КА по результатам внутрикоронарного УЗИ оценивали в рандомизированном исследовании REVERSAL. Впервые сравнивалась скорость прогрессирования атеросклероза на фоне приема двух различных статинов: аторвастатина и правастатина в течение 1,5 лет. У больных ИБС (n=328), принимавших высокую дозу (80 мг/сут.) аторвастатина, атеросклероз не прогрессировал – -0,4 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) от-2,4 до 1,5% (p=0,98), напротив, у лечившихся умеренной дозой (40 мг/сут.) правастатина отмечался его заметный прогресс на 2,7 %; 95 % ДИ от 0,2 до 4,7 % (p=0,001). При приеме аторвастатина площадь АБ уменьшилась на 5,6 мм 2 , площадь просвета КА увеличилась на 2,1 мм 2, , а при приеме правастатина объем АБ, напротив, увеличился на 5,1 мм 3 (p=0,02).

    Интересно сравнение результатов исследований ESTABLISH (аторвастатин) и ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) (розувастатин), поскольку в обоих испытаниях регресс коронарного атеросклероза оценивался по данным внутрисосудистого УЗИ [7]. В исследовании ESTABLISH аторвастатин в дозе 20 мг показал достоверное уменьшение объема АБ на 13,1 % у пациентов с ОКС уже через 6 месяцев лечения.

    В исследовании ASTEROID розувастатин в дозе 40 мг/сут. через 2 года лечения продемонстрировал уменьшение объема АБ на 6,7 %.

    Можно заключить, что аторвастатин позволяет не только добиться выраженного и стойкого снижения атерогенных фракций липидов и улучшить ЛП в целом, но и, как следствие, существенно замедлить и даже остановить прогрессирование атеросклероза. При этом именно аторвастатин в наибольшей степени соответствует принципу лечения атеросклероза: лечим не высокий ОХС, а пациента с высоким риском развития ССО.

    Если проанализировать количество исследований по статинам с "твердыми" конечными точками: общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, ИМ, инсульт, и по количеству включенных в них пациентов, то аторвастатин уверенно находится в тройке "лидеров", наряду с симвастатином и правастатином, несмотря на то, что появился на рынке значительно позже. Розувастатин и питавастатин находятся в стадии накопления доказательной базы.

    Безопасность статинов

    В крупных испытаниях изучалась не только эффективность аторвастатина, но и безопасность лечения на разных дозах, включая максимальные. Анализ 44 клинических исследований (n=16495 больных) показал, что препарат был отменен только у 3 % больных из 9416, принимавших аторвастатин, vs 1 % больных из 1789, получавших плацебо, и 4 % больных из 5290, лечившихся другими статинами [8]. При этом, случаи развития миопатии и рабдомиолиза не зарегистрированы.

    Фармакоэкономика статинов

    Большой практический интерес представляет соотношение эффективность/стоимость при гиполипидемической терапии. В масштабном исследовании CURVES было показано, что высокая эффективность аторвастатина по влиянию на уровень ХС ЛНП предопределяет его лучшие фармакоэкономические показатели по сравнению с другими статинами. Снижение содержания ХС ЛНП на 1 % с использованием аторвастатина в дозе 10 мг/сут. обходится в 17,96 долл. США в год. К этой ценовой отметке (20 долл. США в год) приближается только флувастатин в дозе 40 мг/сут. Стоимость использования других статинов существенно выше.

    Высокая цена оригинальных препаратов и необходимость применения статинов в высоких дозах для достижения целевых уровней липидов делают необходимым широкое использование их генерических препаратов в условиях реальной клинической практики.

    Более широкое назначение высококачественных генериков поощряется и поддерживается Всемирной Организацией Здравоохранения (программа "Основные лекарственные средства"). Стоимость генерических препаратов всегда значительно ниже, в т.ч. в экономически развитых странах. Доля генериков в США и Канаде составляет

    30 %, в Великобритании, Германии, Дании и Голландии она доходит до 50 %.

    В настоящее время на российском рынке присутствует восемь генериков аторвастатина, что делает возможным их назначение практически всем пациентам, нуждающимся в нем. В этой связи важно быть уверенным в фармакокинетической и терапевтической эквивалентности воспроизведенных препаратов аторвастатина оригинальному.

    Клиническая эффективность и безопасность препарата Торвакард (ЗЕНТИВА, Чешская Республика) подтверждена клиническими исследованиями, проведенными в Чехии. Имеется достаточно большое количество российских научных публикаций, которые не ставят под сомнение высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость препарата.

    Литература
    1. Jones P, Kafonek S, Laurora I, et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (The Curves study). Am J Cardiol 1998; 81: 582-7.
    2. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH, et al. Reduction of LDL cholesterol by 25 % to 60 % in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin a new HMS-CoA reductase inhibitor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 678-82.
    3. Smith DG, Leslie SJ, Szucs TD, et al. Cost of treating to a modified European Atherosclerosis Society LDL-C target. Comparison of atorvastatin with fluvastatin, pravastatin and simvastatin. (Treat-to-Target Study). Clin Drug Invest 1999; 17: 185-93.
    4. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, et al. Treatment with atorvastatin to the National cholesterol educational program goal versus "usual" care in secondary coronary heart disease prevention: The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation Study (GREACE). Cur Med Res Opin 2002; 18: 220-8.
    5 Nissen S, Tuzcu M, Schoenhagen P. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis. JAMA 2004; 291: 1071-80.
    6. Okazaki S, Yokoyama T, Miyauchi K Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome. Demonstration of the Beneficial Effect on Atherosclerotic Lesions by Serial Volumetric Intravascular Ultrasound Analysis During Half a Year After Coronary Event: The ESTABLISH Study. Circulation 2004; 110: 1061-8.
    7. Nissen S, Nicholls S, Sipahi I. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTERIOD trial. JAMA 2006; 295: 1556-65.
    8. Newman BC, Palmary G, Sielbershats H, Szarek M. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trail in 9,416 patients. Am J Cardiol 2003; 92: 670-6.

    Categories: Давление

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Adblock detector